De la molécule au médicament – Pleins feux sur le développement pharmaceutique CMC

Le rôle critique des activités CMC (chimie, fabrication et contrôles) est mal compris, à l’extérieur comme parfois au sein même de l’industrie pharmaceutique. Il fait le pourtant le lien entre, d’une part, la découverte réalisée dans le laboratoire de recherche, où une molécule est sélectionnée de par sa capacité éventuelle à traiter une maladie et, d’autre part, les patients qui ont besoin de ce médicament sous sa forme galénique définitive (seringue, comprimé, etc.).  Si la sécurité, l’efficacité et la posologie pour les patients sont établis au cours des essais cliniques, c’est au moment du processus CMC dans sa globalité qu’il convient de vérifier que le médicament en tant que tel répond à plusieurs exigences.

Premièrement, les processus de fabrication doivent être hautement productifs, robustes et respectueux de l’environnement pour permettre une fabrication industrielle et durable.  Deuxièmement, la formulation doit être stable et pure afin de maintenir la qualité du produit pendant une longue durée de conservation. Troisièmement, la forme galénique finale doit être adaptée au patient.  Le processus et le produit doivent avant tout être conformes aux normes de qualité établies par les autorités réglementaires.  L’ensemble de ces éléments correspond à l’acronyme anglais CMC.

Comme le dit simplement Ram, « nous définissons le processus de fabrication du médicament, nous veillons à ce qu’il conserve toutes ces propriétés durant le stockage et nous vérifions que chaque dose est de la plus haute qualité possible, lors d’un essai clinique ou sur le marché ».

Mettre au point un procédé industriel pour une molécule jusque-là inexistante dans la nature ne va pas sans poser de défis. L’une des principales fonctions CMC consiste à optimiser le processus de production afin de garantir une productivité élevée. Ram évoque à ce sujet un dossier particulièrement délicat concernant une molécule synthétique expérimentale, pour laquelle le processus de fabrication initial lors des essais de phase précoce totalisait plus de 25 étapes chimiques, ce qui était extrêmement coûteux, peu écologique et chronophage. Grâce à des méthodes scientifiques novatrices et à un travail d’équipe exceptionnel, les responsables CMC ont pu réduire de 90 % le nombre d’étapes requises et de solvants indésirables, divisant ainsi le coût total par cinq.

Une autre source de difficultés potentielles concerne les problèmes inattendus qui surviennent pendant le développement. Un exemple récent, le développement d’un médicament à base d’anticorps produit à partir de cellules de vivantes plutôt que par synthèse chimique. Malgré une purification importante, une enzyme produite par les cellules est restée présente dans la formulation finale, bien qu’à de très faibles niveaux. Au fil du temps, cette enzyme a dégradé un agent de surface (tensioactif) qui protégeait l’anticorps, ce qui a compromis la stabilité et la durée de conservation potentielle du médicament. Il s’est avéré particulièrement difficile d’identifier l’origine du problème, dans la mesure où il ne subsistait que d’infimes quantités de cette enzyme (quelques parties par milliard) et que la dégradation s’est faite de manière extrêmement lente (sur plusieurs mois). Après s’être longuement penchée sur le problème, l’équipe a fini par trouver la solution et a finalement remplacé le tensioactif par un autre agent résistant à la dégradation enzymatique.

Ces efforts déployés en coulisses pour résoudre les difficultés éventuelles s’apparentent parfois plus à une enquête médico-légale qu’à la mise au point d’un médicament, mais ils sont essentiels si l’on veut pouvoir garantir aux patients des médicaments de haute qualité. « J’aime les défis », précise Ram.

"Une fois que nous transférons un composé à notre organisation Manufacturing & Supply (fabrication et approvisionnement), celle-ci va commencer à fabriquer des lots les uns après les autres pendant des années ; il est extrêmement compliqué d’apporter des modifications au procédé une fois qu’il a été approuvé par les autorités de réglementation."

La technologie révolutionne les activités CMC, l’intelligence artificielle notamment jouant un rôle croissant dans le processus de fabrication. Sanofi a été le premier laboratoire pharmaceutique à développer un processus avancé de fabrication continue, désormais déployé sur son site de Framingham (Massachusetts), un site désormais entièrement digital et ayant été plusieurs fois primé. Des outils numériques avancés, avec notamment des réseaux neuronaux, du machine learning (ML) et de l’intelligence artificielle, permettent de développer de meilleurs processus plus rapidement et de contrôler la fabrication avec une supervision limitée pour fournir des lots réguliers.

« L’IA est en train de révolutionner la fabrication du médicament », explique Ram. « Nous pouvons désormais optimiser chaque étape du procédé, ce qui contribue à en améliorer l’efficacité et à en réduire l’impact sur l’environnement. »

L’un des axes importants de la recherche future devra porter sur la mise au point de nouvelles modalités. Au-delà des modalités traditionnelles telles que les molécules synthétiques et les anticorps simples, les nouvelles modalités telles que les anticorps multispécifiques, les conjugués anticorps-médicament, la thérapie génique et l’administration de gènes non viraux (ARNm) sont toutes beaucoup plus complexes. Même les molécules synthétiques récentes sont plusieurs fois plus complexes que jamais. Ces projets exigent davantage d’innovations scientifiques s’agissant des activités CMC, lesquelles sont appelées à jouer un rôle encore plus important pour raccourcir encore le délai entre découverte et commercialisation.

Pour Ram et son équipe CMC, chaque défi est une occasion d’innover, et chaque innovation est un pas de plus vers des traitements de nature à sauver des vies humaines. En s’engageant pour l’excellence, ils font de concepts visionnaires des réalités – une découverte à la fois.